Lynchův syndrom
Lynchův syndrom - klinická genetička odpovídá na otázky pacientek
MUDr. Věra Krutílková, ambulance klinické genetiky AGEL
Co je to vlastně Lynchův syndrom?
Lynchův syndrom je jednou z častějších hereditárních, tedy dědičných, nádorových predispozic. Je s ním spojeno hlavně riziko kolorektálního karcinomu a karcinomu dělohy u žen. S tímto syndromem se však pojí také řada dalších nádorových rizik, ale zde už procenta nejsou tak vysoká jako pro dva zmíněné nádory. Pokud bychom měli zmínit další typy nádorů, se kterými se často setkáváme u pacientů a pacientek s Lynchovým syndromem, tak je to nádor ovarií u žen a obecně nádory trávicího traktu včetně tenkého střeva, slinivky a žaludku. Může se také jednat o nádory urotraktu, dále to mohou být i kožní nádory, výjimečně nádory centrálního nervového systému - ale i zde procenta nikdy nejsou tak vysoká jako pro dva prvně jmenované nádory.
Co je příčinou Lynchova syndromu?
Příčinou Lynchova syndromu jsou mutace v takzvaných mismatch repair (MMR) genech. Jejich funkcí je rozpoznání a opravy chyb při replikaci (tvorbě kopií) DNA v dělících se buňkách. V případě mutovaného MMR genu dochází ke kumulaci těchto chyb v nově vzniklých buňkách s možností následného vzniku nádorového klonu. Mezi tyto geny patří gen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 a delece EPCAM genu. Co se týče příčiny, procentuální zastoupení genů není stejné. Nejčastější u pacientů jsou mutace v genu MLH1, MSH2, potom MSH6. Mutace v PMS2 genu vídáme poměrně vzácně - možná je to i proto, že mohou být poddiagnostikované, protože mají nižší penetranci a tím pádem jsou v rodině málo viditelné (nosiči mají menší pravděpodobnost, že onemocní). Delece EPCAM genu jsou spíše vzácné.
Jsou rozdíly v závažnosti jednotlivých mutací?
Určitě existují rozdíly. Horší jsou mutace v genech MLH1 a MSH2. Možná bychom nemluvili o tom, která varianta je horší, ale který gen je horší. U genu MSH6 je přece jen střední věk manifestace lehce vyšší než u MLH1 a MSH2. PMS2 má ze všech těchto genů penetranci nejnižší, tudíž je nejmírnější. U genů MLH1 a MSH2 je střední věk manifestace kolorektálního karcinomu někde po 40. roce. U genu MSH6 se riziko kolorektálního karcinomu pohybuje kolem 50-60 %, ale manifestace je běžná přece jen v trochu pozdějším věku. Co se týče nádorů dělohy, tak u těchto tří genů je riziko vyšší. Zde je věk manifestace podobný. Co se týče karcinomu ovaria, tak nejvyšší riziko je u genu MSH2, poměrně vysoké je popisováno také u MLH1. U MSH6 je nižší a u PMS2 genu dokonce podle některých studií není rozdíl proti populačnímu riziku.
Je možné říct, kolik je v populaci nosičů těchto mutací?
Údaje v literatuře samozřejmě máme, ale chtěla bych upozornit, že se mohou lišit. Nejčastěji je uváděno 1:280, což se dá brát jako incidence Lynchova syndromu. Víme také, že Lynchův syndrom je zodpovědný přibližně za 3 % kolorektálních karcinomů a 3 % karcinomů endometria. Nicméně je Lynchův syndrom trochu méně častý než hereditární predispozice ke karcinomu prsu a vaječníků asociovaná s geny BRCA1 a BRCA2. Ale zároveň je to druhá nejčastější hereditární nádorová predispozice, se kterou se potkáváme.
Mohou tyto mutace vzniknout až v nádorových buňkách?
Ano, určitě. U Lynchova syndromu, pokud je to pacient s nádorem, využíváme histologický nález a vidíme takzvanou mikrosatelitovou instabilitu, která je odrazem nefunkčních MMR genů. Nebo vidíme imunohistochemicky, že nedochází k expresi klíčových proteinů. Ale ne u všech pacientů najdeme germinální, tedy vrozenou mutaci - a zde předpokládáme, že příčinou jsou právě somatické mutace (vzniklé v nádorové buňce). Buď jsou to bialelické mutace, nebo je to hypermetylace promotoru MLH1 genu a následek je stejný, tedy že nedochází k expresi proteinů.
Ovlivňuje přítomnost těchto mutací onkologickou léčbu?
Vždy záleží především na stádiu onemocnění. Podle toho je buď postačující operace nebo je nutná i další zajišťující léčba. Co se v poslední době objevuje, je imunoterapie, která může být indikována právě v případě onkologického pacienta s Lynchovým syndromem. Zjistilo se, že na nádory s ním asociované, ať už endometria anebo střeva, imunoterapie zabírá. Tak jako se u žen s BRCA mutacemi indikují PARP inhibitory, tak zde může jít o indikaci k imunoterapii. Indikace ale samozřejmě záleží na řadě dalších okolností u daného pacienta či pacientky.
Je rozdíl v rizikovosti těchto mutací podle pohlaví nebo věku?
U mužů nebudeme logicky očekávat karcinom endometria nebo ovaria, takže bohužel tady jsou na tom ženy hůře. Lze tedy říct, že ženy jsou více ohroženy než muži s Lynchovým syndromem. Co se týče ostatních nádorů, tak je to podobné u všech nádorových dispozic. I když to nepatří k hlavním kritériím, tak pro ženy je lehce vyšší riziko karcinomu prsu, pro muže se doporučuje více sledovat prostatu. Co se týče věku manifestace, je to většinou po 40. roce věku. U MLH1 a MSH2 je střední věk manifestace kolem 44 let, což ale neznamená, že to nemůže být dříve nebo výrazně později. U MSH6 genu, je to opět lehce posunuté zrovna tak, jako u PMS2. A co se týče nádorů dělohy, tam je to spíš po 40. až 50. roce věku.
Má-li pacient s Lynchovým syndromem nádorové onemocnění, je na místě obava ze vzniku dalšího nádoru?
Obávat bychom se mohli pořád něčeho, spíše bych doporučovala myslet pozitivně, nicméně se to může stát. Nikdo nemůže slíbit, že když už pacient onemocněl jedním typem nádoru, tak neonemocní dalším. Vždy se snažím pacientům říkat, že nemá smysl žít v panické hrůze, že budou mít ještě něco dalšího - je však na místě podvolit se sledování a dodržovat sledovací program. Kdyby se nádor objevil, je třeba ho diagnostikovat co nejdříve. A zrovna u Lynchova syndromu bych řekla, že spektrum hlavních nádorů je vcelku dobře prevencí podchytitelné v časném stádiu - tedy s výbornými možnostmi léčby.
Měli by být nosičky a nosiči Lynchova syndromu sledováni v hereditární ambulanci?
Stejně tak jako u BRCA genů, i pacienti s Lynchovým syndromem by měli být sledováni v preventivní onkologické ambulanci.
Znamená Lynchův syndrom indikaci k preventivní hysterektomii?
V nabídce preventivních opatření hysterektomie je, ale všechny tyto preventivní operace jsou na individuálním zvážení a uvážení s gynekologem. V tomto případě je to o věku, kdy o tom začínáme přemýšlet, což je většinou kolem 40. roku věku. Vždy je to posuzováno i vzhledem k rodinné anamnéze, protože rozptyl rizik je poměrně široký, takže existují rodiny, kde je velmi časný nástup těchto onemocnění. I tímto se řídí doporučení prevence. Nicméně v současné době se začíná mluvit o tom, že karcinom endometria je ve valné většině případů rozpoznatelný v časných stádiích, takže je opravdu na uvážení, kdy a jak hysterektomii zvolit. V rámci prevence může přijít i úvaha o adnexektomii, tedy odstranění vaječníků a vejcovodů. Zde rizika nejsou tak extrémní jako u BRCA genů, a hlavně histologicky jde o příznivější typy nádorů, tedy lépe léčitelné. U Lynchova syndromu se gynekologové momentálně kloní k takovým zákrokům až kolem období menopauzy. Vše však záleží na individuálním zhodnocení pro danou ženu i podle její rodinné a osobní anamnézy.
Mohou si nosičky Lynchova syndromu v rámci preimplantačního vyšetření vybrat zdravé embryo?
Možnost tady je, ovšem zda to pacienti nebo rodiny chtějí, velmi záleží na zkušenosti, kterou osobně s touto nádorovou dispozicí mají. I u BRCA genů je to úplně stejné - pokud matka zemřela například ve 36 letech, tak se rodina obecně kloní k prevenci. Ale tam, kde je matka vyléčená, nebo onemocněla v pozdějším věku, tak tímto směrem vůbec neuvažují a nepovažují to za nutné. Možnost tu však je. Pokud bychom měli nějakým způsobem konzultovat, tak jiná rizika jsou u genů MLH1, MSH2 než třeba u PMS2, kde je to diskutabilní právě vzhledem k výši rizik, která nejsou tak extrémní.
Co by mělo vést k podezření, že je v rodině Lynchův syndrom?
Jde opět o to uvedené spektrum nádorových onemocnění a opakované nádory stejného typu nebo kombinace. Stejný typ - ať už jsou to třeba opakované nádory střeva, spíše v nižším věku, nebo kombinace jako střevo a děloha. A samozřejmě opakovaný výskyt nádorů dělohy. V takovém případě by bylo na místě vyžádat si u praktického lékaře doporučení na genetiku a zde můžeme řešit dále, zda jsou splněna kritéria k testování.
Je ke genetické testaci indikována každá žena s karcinomem endometria?
Co se týče vyšetření Lynchova syndromu, indikační kritéria se v čase vyvíjela. Původně jsme měli takzvaná Amsterdamská kritéria 1, která byla jen na základě kolorektálního karcinomu ve třech generacích s mladým věkem manifestace. Ta se změnila na Amsterdamská kritéria 2, kde se přidalo i širší spektrum nádorů, které se v indikacích zohledňují. Následně se objevila Bethesdamská kritéria, která byla na základě věku, histologie. V tuto chvíli u pacientů, kteří již nádorem onemocněli, bychom měli jít cestou vyšetření nádorové tkáně. V nádorové tkáni se vyšetří mikrosatelitová instabilita nebo imunohistochemicky exprese MMR proteinu. Tato vyšetření si jsou víceméně rovna. Na základě výsledků je pacient, u kterého je prokázána deficience, indikovaný ke genetickému vyšetření. Je tedy doporučeno vyšetřit na tyto markery všechny nádory tlustého střeva. Vstupuje v platnost doporučení, že by takto měly být vyšetřeny i nádory dělohy u žen. Pokud však přijde pacient s rodinnou anamnézou, bez nádoru, tak je to těžké. Někdy se dá vzorek nádorové tkáně dohledat, většinou však ne. Pak se řídíme dle rodinné anamnézy.