HRD- defekty homologní rekombinace

Defekty homologní rekombinace u karcinomu ovaria.

Téma řešíme proto, že z logiky fungování PARP inhibitorů lze očekávat, že by z podání této léčby mohly profitovat nejen pacientky s BRCA1/2 mutací, ale i s defektem postihující jiné geny podílející se na opravě poškození DNA mechanismem homologní rekombinace. Problematiku pro vás níže vysvětluje paní doktorka Soukupová.

HRD může být způsobený buď zárodečnou mutací (dědí se) nebo somatickou inaktivací (mutace, metylace..), jsou tedy získané, nedědí se.

Zárodečné mutace, tedy ty, které jsou ve všech buňkách těla a dědí se (pravděpodobnost předání mutace na dítě je 50%). Vzhledem k vysoké frekvenci dědičných mutací u pacientek s karcinomem ovaria je každá pacientka indikována ke genetickému vyšetření, vyšetření je hrazené pojišťovnou. Pojišťovna požaduje obecně pro vyšetření nádorové predispozice analýzu 22 genů (APC, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53). U každé pacientky vyšetřované panelem CZECANCA však vyšetříme 226 genů včetně všech známých genů homologní rekombinace, jejichž zárodečné mutace jsou spojeny s významně zvýšeným rizikem vzniku karcinomu ovaria (či dalších nádorů)  Frekvence nosiček v těchto mutacích je mnohem nižší než frekvence mutací v BRCA1/2, ale rozhodně není zanedbatelná (např. mutace v RAD51C a RAD51D jsou spojeny s vysokým rizikem vzniku karcinomu ovaria a mutaci v každém z těchto genů najdeme u 1% pacientek). U těchto pacientek je doporučeno vyšetření příbuzných; zdravé nosičky by měly být dispenzarizovány v hereditární  ambulanci; u zdravých nosiček vysoce rizikových variant (v současné době BRCA1/2, RAD51C/D, BRIP1 + geny Lynchova syndromu, je doporučen profylaktický chirurgický výkon a podle postiženého genu případné sledování pro časný záchyt dalších malignit.

HRD může být způsoben také somaticky, tj. takový defekt se nachází jen v buňkách nádoru a nedědí se. Vyšetřují se somatické mutace v BRCA1/2 pomocí panelového sekvenování. Účelem tohoto vyšetření je lépe charakterizovat onemocnění a zjistit citlivost nádoru k terapeutickým možnostem. Součástí těchto panelů mohou být i některé další geny kódující proteiny homologní rekombinace. 

vysvětluje RNDr. Jana Soukupová, Ph. D.  z Ústavu biochemie a experimentální onkologie, 1. lékařské fakulty  Univerzity Karlovy